Lekcije iz probira neuroblastoma
Neuroblastom je rijedak oblik karcinoma koji se uglavnom pojavljuje u djece, a iskustvo s probirom za neuroblastom poučno je iz više razloga. Neuroblastom pogađa živčane stanice u različitim dijelovima tijela. Stopa preživljavanja pogođene djece ovisi o čimbenicima kao što su dio tijela koji je zahvaćen, stupanj proširenosti karcinoma u vrijeme dijagnoze i dob djeteta. Ukupno, petogodišnja stopa preživljavanja u dobi od jedne do četiri godine u vrijeme dijagnoze jest oko 55%. [3]
Neuroblastom ima jednu neobičnu osobinu. Naime, radi se o jednom od nekoliko tipova karcinoma koji ponekad potpuno nestaju bez liječenja – fenomen koji se naziva spontana regresija. [4]
Četiri su razloga zašto je neuroblastom bio zanimljiva meta za probir: (1.) djeca kojoj se dijagnoza postavi prije prve godine imaju bolju prognozu nego ako se dijagnoza postavi kasnije; (2.) djeca s uznapredovalom bolesti imaju mnogo nepovoljniju prognozu nego djeca u ranijoj fazi bolesti; (3.) postoji jednostavna i jeftina metoda probira pomoću filter-papira koji se nanese na mokre pelene i koji mjeri koncentracije metabolita u mokraći i (4.) test otkriva devetero od desetero djece s neuroblastomom. [5]
Masovni probir dojenčadi za otkrivanje neuroblastoma u dobi od šest mjeseci prvi je put uveden u Japanu 1985. godine bez nepristranih (objektivnih) dokaza kliničkih istraživanja da je takav probir koristan. Tijekom prvih triju godina nacionalnog probira dijagnoza je postavljena u 337 djece, od kojih je 97% bilo živo 1990. godine, nakon liječenja. Međutim, dvadeset godina kasnije nije bilo dokaza da je probir neuroblastoma smanjio broj djece koja umiru od tog karcinoma. Kako je to moguće?
Kada su pomno pregledani dokazi temeljem kojih je probir uveden i zagovaran u Japanu, otkrilo se da imaju ozbiljne pogreške – ali koje se lako mogu objasniti. Impresivna brojka od 97% preživjele djece ilustrira učinak nečega što se tehnički zove „izobličenje zbog vremena trajanja“ (engl. length-time bias) – što znači da probir najbolje prepoznaje stanja koja se sporo razvijaju (u ovom slučaju tumore koji sporo rastu). Naprotiv, za tumore koji brzo rastu manja je vjerojatnost da će biti prepoznati tijekom probira, ali će zato prouzročiti kliničke znakove u dojenčeta – primjerice oteklinu trbuha – zbog čega će djeca brzo biti odvedena k liječniku. Ti brzorastući tumori potencijalno su mnogo ozbiljniji nego spororastući. Naime, spororastući neuroblastomi obično imaju dobar ishod, uključujući i mogućnost spontane regresije.[6]
So the 337 cases diagnosed by screening would mostly have had a good outcome anyway and would not have included infants with the worst potential outcomes. And of course screening would have picked up some neuroblastomas that would have disappeared naturally. Without screening no-one would ever have known that these tumours existed; with screening, this overdiagnosis turned the affected infants into patients, who then went on to be exposed to unnecessary harms associated with treatment.
Stoga bi većina od 337 slučajeva dijagnosticiranih probirom vjerojatno ionako imala dobar ishod, a probirom se ne bi uključila dojenčad s najgorim mogućim ishodima. I, naravno, probir bi otkrio neke neuroblastome koji bi prirodno nestali. Bez probira nitko nikada ne bi znao da su ti tumori postojali, a probirom to pretjerano dijagnosticiranje od pogođene dojenčadi stvara bolesnike koji se nakon toga izlažu nepotrebnim štetnim učincima liječenja.
Osim toga, ohrabrujući rezultati malih studija koji su potakli uvođenje nacionalnog probira u Japanu najprije su se analizirali tako da se promatrala duljina preživljavanja od datuma dijagnoze neuroblastoma, a ne duljina preživljavanja od datuma rođenja. To je važno zato što ranije dijagnosticiranje bolesti ne znači nužno da će bolesnici živjeti dulje, nego jednostavno dulje žive s „etiketom“ bolesti. Odnosno, preživljavanje ispada dulje jer je mjerenje duljine bolesti počelo ranije. To je primjer druge vrste pristranosti, odnosno sustavne pogreške poznate pod nazivom „izobličenje zbog vremena početka praćenja“ (engl. lead-time bias) – a može se izbjeći analiziranjem rezultata prema datumu rođenja umjesto prema dobi u vrijeme dijagnoze.
Naprotiv, kada su dobiveni nepristrani dokazi kliničkih istraživanja provedenih u Kanadi i Njemačkoj, u koja su bila uključena ukupno oko tri milijuna djece, istraživači nisu mogli otkriti nikakve koristi od probira, ali su uočene očite štete probira, uključujući neopravdane kirurške zahvate i kemoterapiju, koji mogu imati neželjene učinke.[7] Zbog tih je dokaza u Japanu 2004. godine obustavljen probir za neuroblastom.
U međuvremenu je dojenčad u New South Walesu u Australiji uglavnom bila pošteđena probira za neuroblastom koji je bio planiran u 1980-ima nakon objavljivanja ohrabrujućih rezultata ranih studija iz Japana. Međutim, japanski su rezultati, kako je već prethodno spomenuto, pokazivali duže preživljavanje od datuma dijagnoze za dojenčad iz probira, dok preživljavanje od datuma rođenja nije bilo analizirano. Stoga je australski specijalist uzeo stvar u svoje ruke i ponovno analizirao japanske rezultate, ali od datuma rođenja dojenčadi, a ne od datuma dijagnoze – a ta analiza nije pokazala da postoji razlika u stopama preživljavanja između dojenčadi iz probira i one izvan probira. To je uvjerilo nadležne u New South Walesu da odustanu od programa probira i tako poštede djecu nepotrebnih štetnih učinaka, a zdravstvo nepotrebnih troškova.
Živjeti duže uz dijagnozu bolesti (Kliknite na sliku za veći prikaz)